Natürliche Killerzellen und Unfruchtbarkeit: Was man wissen sollte

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und ihr möglicher Zusammenhang mit ungeklärter Unfruchtbarkeit, wiederholtem Scheitern der Einnistung von IVF-Embryonen und wiederholten Fehlgeburten sind ein heißes – aber kontroverses – Thema in der Welt der Kinderwunschbehandlung. Hier erfährst du alles, was du wissen musst, damit du fundierte Entscheidungen über Tests und Behandlungen von natürlichen Killerzellen treffen kannst.

Arten von natürlichen Killerzellen

Trotz ihres negativ klingenden Namens sind natürliche Killerzellen nicht der Feind. Sie sind ein wichtiger Teil des Immunsystems. Natürliche Killerzellen unterscheiden sich je nachdem, wo sie sich im Körper befinden und wie sie zusammengesetzt sind. Geringe molekulare Unterschiede können einen großen Unterschied in der Wirkungsweise der Zellen ausmachen.

Wenn es um die Fruchtbarkeit geht, gibt es zwei Arten von natürlichen Killerzellen, die du kennen und verstehen solltest: periphere natürliche Killerzellen und uterine natürliche Killerzellen.

Periphere natürliche Killerzellen

Natürliche Killerzellen, die in der Blutbahn zirkulieren, werden als periphere natürliche Killerzellen oder pNK bezeichnet. Diese Zellen leuchten unter dem Elektronenmikroskop hell auf, weil sie ein bestimmtes Zellantigen (oder ein molekulares “Anhängsel”, das als C16 bekannt ist) im Überfluss haben, und werden manchmal als helle natürliche Killerzellen bezeichnet. Die hellen natürlichen Killerzellen können eine Zelle zur Selbstzerstörung veranlassen.

Das Hauptziel der peripheren natürlichen Killerzellen ist es, fremde Eindringlinge zu erkennen, die den Körper bedrohen könnten. Dazu gehören mit Viren infizierte Zellen und abnorme oder gestresste Zellen, wie Krebszellen. Die Erkennung und Markierung des fremden Eindringlings führt zu einer Reihe von biologischen Ereignissen, die mit der Zerstörung der “feindlichen” Zelle enden.

Natürliche Killerzellen der Gebärmutter (uterine Killerzellen)

Die natürlichen Killerzellen in der Gebärmutter funktionieren auf eine andere Weise. Natürliche Killerzellen, die sich in der Gebärmutter befinden, werden als uterine natürliche Killerzellen oder uNK bezeichnet. Ursprünglich wurden sie als eine Untergruppe der peripheren natürlichen Killerzellen angesehen, weil auch sie unter dem Elektronenmikroskop ein helles Aussehen haben.

Die natürlichen Killerzellen der Gebärmutter haben jedoch nicht die zerstörerische Kraft der peripheren natürlichen Killerzellen. Uterine natürliche Killerzellen haben viel weniger der “hellen” C16-Anhaftung, die eine periphere natürliche Killerzelle am tödlichsten macht. Sie als “natürliche Killerzellen” zu bezeichnen, könnte ein Fehler sein.

Wir wissen noch nicht genau, welche Rolle natürliche Killerzellen in der Gebärmutter spielen, aber wir wissen, dass sie eine entscheidende Rolle bei der Vorbereitung der Gebärmutterschleimhaut auf den Embryo spielen. Sie scheinen auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Plazenta in der Frühschwangerschaft zu spielen.

Die Kontroverse

Einige Fruchtbarkeitsexperten behaupten, dass die natürlichen Killerzellen der Gebärmutter – die am häufigsten vorkommenden Immunzellen in der Gebärmutter – erklären, warum manche Menschen nicht schwanger werden können, nach einem erfolgreichen Embryotransfer keinen positiven Schwangerschaftstest erhalten oder wiederholt Fehlgeburten haben.

Diese Experten sagen, dass es Tests gibt, die zeigen können, ob abnorm hohe Werte natürlicher Killerzellen ein mögliches Problem darstellen, und immunologische Therapien, die die Chancen auf eine Lebendgeburt für diese enttäuschten Paare verbessern können.

Andere Fruchtbarkeitsexperten sagen jedoch, dass es nicht annähernd genug Beweise gibt, um diese Tests oder die vorgeschlagenen Behandlungen zu rechtfertigen. Diese Experten sagen, dass die wissenschaftliche Erklärung für die Rolle der natürlichen Killerzellen bei Unfruchtbarkeit fehlerhaft ist und auf einem überholten Missverständnis ihrer Rolle bei der Fortpflanzung beruht.

Die Befürworter von Tests und Behandlungen mit natürlichen Killerzellen sagen, dass es unethisch ist, Frauen und Paaren, die um eine Schwangerschaft kämpfen, eine Behandlung vorzuenthalten – auch wenn die Beweise für diese Behandlung nicht besonders überzeugend sind.

Diejenigen, die gegen Tests und Behandlungen mit natürlichen Killerzellen sind, sagen, es sei unethisch, invasive und teure diagnostische Labortests und Verfahren anzuordnen, deren Nutzen noch nicht erwiesen ist.

Sie sagen auch, dass es falsch ist, Menschen, die versuchen, schwanger zu werden, immunologischen Therapien auszusetzen – die seltene, aber potenziell ernste Risiken mit sich bringen -, wenn die Vorteile dieser Behandlungen nicht offensichtlich sind.

Verbindungen zu Unfruchtbarkeit und Fehlgeburten

Welcher Zusammenhang besteht möglicherweise zwischen den natürlichen Killerzellen in der Gebärmutter und der Entstehung (und Aufrechterhaltung) einer Schwangerschaft? Die schnelle, aber ehrliche Antwort lautet: Wir wissen es (noch) nicht wirklich. Die ursprüngliche Theorie war, dass zu viele natürliche Killerzellen in der Gebärmutter dazu führen könnten, dass das Immunsystem einen Embryo abstößt und angreift.

Die NK-Zellen in der Gebärmutter würden die fötalen Zellen als fremde Eindringlinge erkennen. Diese Theorie wurde erarbeitet, um unerklärliche Unfruchtbarkeit, wiederkehrende Fehlgeburten und wiederholte gescheiterte IVF-Einpflanzungen zu erklären. Sie basierte auf der Annahme, dass die natürlichen Killerzellen der Gebärmutter wie die im Blutkreislauf zirkulierenden Zellen agieren.

Viele Fruchtbarkeitsexperten wissen inzwischen, dass dies nicht stimmt. Natürliche Killerzellen der Gebärmutter greifen den Embryo nicht an. Sie verhalten sich auch nicht so wie die NK-Zellen im Blutkreislauf.

Natürliche Killerzellen der Gebärmutter kommen nie in direkten Kontakt mit den fötalen Zellen – sie haben nur direkten Zugang zu den Zellen der Plazenta.

Obwohl sie in dieselbe immunologische Klasse von Zellen wie die peripheren natürlichen Killerzellen eingeordnet werden, haben die uNKs andere Aufgaben und Fähigkeiten. Das bedeutet jedoch nicht, dass natürliche Killerzellen in der Gebärmutter nicht eine Ursache für Fruchtbarkeitsprobleme sein können.

Uterine NK-Zellen sind für die Entwicklung einer gesunden Gebärmutterschleimhaut und Plazenta unerlässlich. Wir wissen, dass die NK-Zellen der Gebärmutter die wichtigsten Immunzellen in der Gebärmutter sind. Wir wissen auch, dass sie über 30 % der Endometriumzellen ausmachen, die sich während der Lutealphase entwickeln. Aber ob und wie die Aktivität der NK-Zellen in der Gebärmutter zu Unfruchtbarkeit, IVF-Versagen und Fehlgeburten beiträgt, ist unklar.

Testen von natürlichen Killerzellen

Einige Fruchtbarkeitsexperten glauben, dass abnorm hohe NK-Zellwerte auf Fruchtbarkeitsprobleme hinweisen oder eine Ursache dafür sein können. Der Test auf natürliche Killerzellen ist kein Routinetest und wird auch nicht von allen Kinderwunschkliniken durchgeführt.

Diejenigen, die den Test anordnen, tun dies nur bei ungeklärter Unfruchtbarkeit, ungeklärten wiederholten Fehlgeburten oder wiederholtem Implantationsversagen während einer IVF-Behandlung.

Es gibt zwei Tests, die durchgeführt werden können: der periphere Test auf natürliche Killerzellen und der Test auf natürliche Killerzellen in der Gebärmutter.

Der periphere NK-Zelltest ist ein Bluttest, mit dem der Prozentsatz und die Menge der NK-Zellen im Blutkreislauf gemessen wird. Uterine NK-Zell-Tests können nur über eine Endometriumbiopsie durchgeführt werden.

Diese kann zusammen mit anderen Tests durchgeführt werden, die eine Endometriumbiopsie rechtfertigen. Wie bei der Untersuchung der peripheren natürlichen Killerzellen geht es darum, die Menge und den Prozentsatz der vorhandenen natürlichen Killerzellen in der Gebärmutter zu bestimmen.

Bei einer Endometriumbiopsie wird ein dünner Katheter durch den Muttermund in die Gebärmutter eingeführt. Eine Klemme kann verwendet werden, um den Muttermund zu stabilisieren oder zu weiten. Sobald der Katheter einige Zentimeter durch den Muttermund in die Gebärmutter eingeführt ist, schiebt der Arzt ihn herum, um die Gebärmutterwand vorsichtig abzuschaben. Auf diese Weise wird die Probe entnommen.

Der Eingriff dauert 10 bis 15 Minuten und kann Krämpfe verursachen. Es werden rezeptfreie Schmerzmittel (wie Ibuprofen) empfohlen. Es kann zu Schmierblutungen kommen. Es besteht ein seltenes, aber potenzielles Risiko einer Infektion.

Unabhängig davon, ob dein Arzt periphere oder uterine NK-Zellen testet, gibt es keine festgelegten abnorm hohen NK-Zellwerte, sodass die Auswertung der Ergebnisse nur vom Labor und der Erfahrung deines Kinderwunscharztes abhängt.

Probleme mit Tests von natürlichen Killerzellen

Die Tests sind in der Welt der Fruchtbarkeit umstritten. Es gibt keine festen Richtlinien dafür, was als “abnorm” hohe NK-Zellwerte für Fruchtbarkeitstests gilt.

Sogar einzelne Forschungsstudien zu diesem Thema verwenden unterschiedliche Methoden, um ein “hohes” oder “normales” NK-Zellen-Testergebnis anzugeben. Kinderwunschärzte, die glauben, dass NK-Zellen-Tests nützlich sind, interpretieren die Ergebnisse auf der Grundlage ihrer klinischen und beruflichen Erfahrung.

Die Menge der im Körper vorhandenen natürlichen Killerzellen variiert aufgrund verschiedener Faktoren erheblich, was die Auswertung der Ergebnisse noch schwieriger macht. Dazu gehören:

• Zyklustag (während des Menstruationszyklus)
• Tageszeit
• Kürzliche oder aktuelle Krankheit
• Gesamtstresslevel
• Bewegungsgewohnheiten
• Geschlecht
• Alter

Selbst unter den Befürwortern von NK-Zell-Tests gehen die Meinungen darüber auseinander, ob Bluttests auf natürliche Killerzellen wirklich etwas über die Fruchtbarkeit aussagen können.

Es ist kein Zusammenhang zwischen dem Prozentsatz oder der Menge der peripheren natürlichen Killerzellen und den natürlichen Killerzellen in der Gebärmutter bekannt.

Und schließlich erfordert die Untersuchung der natürlichen Killerzellen in der Gebärmutter – die als besserer Indikator für Probleme gilt – einen invasiven Eingriff. Eine Biopsie der Gebärmutterschleimhaut kann bei anderen Fruchtbarkeitstests durchgeführt werden, wenn bereits Fruchtbarkeitsprobleme vorliegen. Ob sich das Risiko jedoch allein für den Test auf natürliche Killerzellen lohnt, wenn es fraglich ist, ob der Test überhaupt nützlich ist, ist umstritten.

Mögliche Behandlungen

Die Behandlungsmöglichkeiten für “hohe” NK-Zell-Probleme sind zwar unterschiedlich, aber das Thema ist dasselbe – das Immunsystem zu unterdrücken, in der Hoffnung, dass sich dadurch die NK-Zell-Aktivität der Gebärmutter verändert. Einige Reproduktionsmediziner schlagen diese Behandlungen nach einem Killerzellen-Test vor, während andere sie aufgrund der Vorgeschichte empfehlen (z. B. wenn es wiederholt zu unerklärlichen Fehlschlägen bei der Einnistung von IVF-Embryonen gekommen ist).

Intravenöse Immunglobuline (IVIg)

Intravenöses Immunglobulin ist sterilisiertes IgG – spezielle Immunantikörperproteine, die aus Blutplasmaspenden gewonnen werden. Es wird intravenös verabreicht. Ursprünglich wurde IVIg vor allem bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem eingesetzt, aber die Behandlung wird auch bei einer Reihe von Krankheiten eingesetzt, z. B. bei Verdacht auf immunologische Fruchtbarkeitsprobleme (Off-Label).

Da IVIg aus Blutplasmaspenden gewonnen wird und das Angebot knapp ist, können die Behandlungskosten sehr hoch sein (ein paar tausend Euro pro Infusion).

Bei Patienten mit geringem Risiko sind die Nebenwirkungen in der Regel leicht und von kurzer Dauer: Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Übelkeit, Herzrasen und Blutdruckschwankungen. Es gibt einige extrem seltene, aber potenziell ernsthafte Risiken, darunter akutes Nierenversagen und das Risiko lebensbedrohlicher Blutgerinnsel.¹

Die Studien darüber, ob IVIg die Erfolgsraten von Frauen mit wiederholten Fehlgeburten oder gescheiterten IVF-Implantationen verbessern kann, sind uneinheitlich. In einigen Studien wurden geringere Fehlgeburtenraten und bessere klinische Schwangerschaftsraten bei Frauen mit wiederholtem IVF-Versagen festgestellt. Andere Studien zeigen keine signifikanten Vorteile.²

Intralipide Infusionstherapie

Intralipide sind ein intravenös verabreichtes Nahrungsergänzungsmittel, das aus Soja- und Eifetten, Glycerin und Wasser besteht. In der Regel werden Intralipide zur Behandlung von Patienten mit krankheitsbedingter Unterernährung eingesetzt.

Zu den möglichen Nebenwirkungen von Intralipiden gehören Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen und Schweißausbrüche. Es besteht ein sehr seltenes (weniger als 1 %) Risiko einer potenziell lebensbedrohlichen allergischen Reaktion.

Im Vergleich zu IVIg haben einige Studien ergeben, dass Intralipide die Schwangerschaftsraten in IVF-Kliniken ähnlich verbessern und die Fehlgeburtenrate senken.³ Intralipide sind auch deutlich preiswerter als IVIg – sie kosten einige hundert Euro (für mehrere Infusionen vor dem Embryotransfer und nach einem positiven Schwangerschaftstest) statt tausende von Euro wie IVIg.

Wie bei IVIg ist auch bei den Intralipiden unklar, ob sie die IVF-Erfolgsrate wirklich verbessern und die Fehlgeburtenrate senken. Ob sie einen Einfluss auf die Aktivität der natürlichen Killerzellen haben, ist ebenfalls umstritten.⁴

Orales Prednisolon (Kortison-Präparat)

Prednisolon ist ein Kortikosteroid, das zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten und Beschwerden eingesetzt wird, z. B. bei allergischen Reaktionen, Asthma, Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen. Es wurde als mögliche Behandlung für wiederkehrende Fehlgeburten und wiederholte IVF-Implantationsfehler vorgeschlagen.

Oral eingenommenes Prednisolon ist relativ risikoarm, wenn es über einen kurzen Zeitraum eingenommen wird, und deutlich preiswerter als Intralipide oder IVIg-Infusionen. Zu den häufigen Nebenwirkungen von Prednisolon gehören Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, Reizbarkeit und ein rundes, geschwollenes Gesicht.

Eines der größten Probleme mit Prednisolon ist, dass es häufig noch mehrere Wochen nach der Empfängnis eingenommen wird. Untersuchungen haben ergeben, dass Prednisolon das Risiko einer Lippenspalte erhöht und das Geburtsgewicht von Neugeborenen verringern kann.⁵ Es sind nicht alle potenziellen Risiken für das ungeborene Kind bekannt.

In einigen Studien wurde eine Verbesserung der Ergebnisse durch Prednisolon festgestellt, während andere Studien keinen Nutzen ergaben.⁶

Mein persönliches Fazit zum Testen und zur Behandlung von natürlichen Killerzellen bei Kinderwunsch

Jede Fruchtbarkeitsbehandlung ist mit potenziellen Risiken verbunden. Das gilt sowohl für die etablierten als auch für die neueren Behandlungen. Die Kontroverse über die natürlichen Killerzellen und ihre Rolle bei der Fruchtbarkeit – zusammen mit der Kontroverse darüber, ob die Behandlungen wirklich nützlich sind – kann zu einer verwirrenden Situation führen.

Die Erfahrung und die Meinung deines Arztes oder deiner Ärztin werden wahrscheinlich einen Einfluss darauf haben, ob diese Tests und/oder Behandlungen für dich vorgeschlagen werden. Zögere nicht, eine zweite Meinung einzuholen. Wenn du dich dafür entscheidest, denke daran, dass diese Behandlung in manchen Fruchtbarkeitskreisen noch als experimentell gilt. Wenn du dich entscheidest, auf diese Behandlung zu verzichten, solltest du nicht vergessen, dass du damit ein Wundermittel aus der Hand gibst.

Quellen:

1. Katz U, Achiron A, Sherer Y, Shoenfeld Y. Safety of intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy. Autoimmun Rev. 2007;6(4):257-9. doi:10.1016/j.autrev.2006.08.011
2. Li J, Chen Y, Liu C, Hu Y, Li L. Intravenous immunoglobulin treatment for repeated IVF/ICSI failure and unexplained infertility: a systematic review and a meta-analysis. Am J Reprod Immunol. 2013;70(6):434-47. doi:10.1111/aji.12170.
3. Dakhly DMR, Bayoumi YA, Sharkawy M, et al. Intralipid supplementation in women with recurrent spontaneous abortion and elevated levels of natural killer cells. Int J Gynaecol Obstet. 2016;135(3):324-327. doi:10.1016/j.ijgo.2016.06.026
4. Polanski LT, Barbosa MA, Martins WP, et al. Interventions to improve reproductive outcomes in women with elevated natural killer cells undergoing assisted reproduction techniques: a systematic review of literature. Hum Reprod.2014;29(1):65-75. doi:10.1093/humrep/det414.
5. Bandoli G, Palmsten K, Forbess Smith CJ, Chambers CD. A review of systemic corticosteroid use in pregnancy and the risk of select pregnancy and birth outcomes. Rheum Dis Clin North Am. 2017;43(3):489-502. doi:10.1016/j.rdc.2017.04.013
6. Robertson SA, Jin M, Yu D, et al. Corticosteroid therapy in assisted reproduction – immune suppression is a faulty premise. Hum Reprod. 2016;31(10):2164-73. doi:10.1093/humrep/dew186.